動脈粥樣硬化，這種因年齡增長及不良生活習(xí)慣等導(dǎo)致的動脈內(nèi)膜病變，往往會在動脈壁形成“添堵的斑塊”，導(dǎo)致心血管疾病、腦梗死、外周血管病等疾病。
(資料圖)
中藥天然藥物是我國寶貴的藥物資源。中國科學(xué)院微生物研究所研究員劉宏偉與研究員劉雙江團(tuán)隊合作發(fā)現(xiàn)來源于一種藥用真菌的有效成分可以顯著改善小鼠動脈粥樣硬化癥狀，進(jìn)一步研究中他們發(fā)現(xiàn)“秘密”藏在腸道菌群里，并找到了那把改善動脈粥樣硬化的腸菌“鑰匙”。相關(guān)研究10月17日發(fā)表于《自然—代謝》。
“我們的研究說明，人體腸道菌群在心血管疾病中扮演關(guān)鍵作用。靶向調(diào)控腸道菌群微生態(tài)在治療心血管疾病疾病中的重要潛力，為臨床治療提供了新的思路。”論文通訊作者劉宏偉對《中國科學(xué)報》說。
驚人的420倍！
據(jù)中國心血管健康與疾病報告2020，國人心腦血管疾病患病人數(shù)達(dá)3.3億，每年有300萬人死于心腦血管疾病，且存活的患者中有75%都遺留不同程度的后遺癥，重殘患者會喪失勞動能力，生活無法自理。而心腦血管疾病發(fā)病的主要原因之一就是動脈粥樣硬化。
由于該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床以降脂、抗炎治療為主，缺乏針對性的治療藥物和手段。在長期從事藥用真菌研究過程中，劉宏偉團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)一種萜類成分能夠顯著改善小鼠動脈粥樣硬化癥狀。
在進(jìn)一步探尋其背后機(jī)理的過程中，通過給小鼠口服該化合物后，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)一個驚人的現(xiàn)象：腸道核心細(xì)菌——糞副擬桿菌的豐度上升了420倍！
通過對來自中國的405名動脈粥樣硬化患者和來自歐洲的647名心血管疾病患者進(jìn)行隊列分析，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，腸道糞副擬桿菌豐度與心血管疾病疾病顯著負(fù)相關(guān)。
“簡言之，菌群不好了，就可能引起疾病的發(fā)生發(fā)展；反之，菌群調(diào)整好了，疾病就會改善。”論文共同第一作者、山東大學(xué)微生物技術(shù)學(xué)院研究員劉暢向《中國科學(xué)報》解釋。
他們進(jìn)一步通過模式動物實驗發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化的小鼠在定植一株人源糞副擬桿菌后，顯著減輕了動脈硬化癥狀。
“鑰匙”這樣發(fā)揮功能
找到菌群與疾病的相關(guān)性并不是研究團(tuán)隊的目標(biāo)。
“現(xiàn)在，國際上對腸道菌群的研究從關(guān)聯(lián)性分析逐漸轉(zhuǎn)向功能和機(jī)制研究。其根本還是要回答更深入的問題，如哪些菌在起作用？通過什么樣機(jī)制在起作用？從而在科學(xué)層面上為提供確鑿的證據(jù)。”劉宏偉說，研究團(tuán)隊的目標(biāo)是希望能找到功能性的菌株，解釋它發(fā)揮功能的機(jī)制，在此基礎(chǔ)上了解其治病潛力。
他們進(jìn)一步靶向代謝組分析發(fā)現(xiàn)，糞副擬桿菌定植后，小鼠糞便支鏈短鏈脂肪酸水平顯著升高，糞便和血液中支鏈氨基酸顯著降低。
“血液支鏈氨基酸水平升高已經(jīng)被證實與胰島素抵抗、脂肪肝和心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。”劉宏偉介紹，通過基因組分析和體外發(fā)酵實驗，研究證實了糞副擬桿菌具有將支鏈氨基酸降解為支鏈短鏈脂肪酸的能力，而將糞副擬桿菌支鏈氨基酸分解關(guān)鍵基因porA敲除后，該菌的抗動脈粥樣硬化作用消失。
研究還證實，糞副擬桿菌可通過促進(jìn)腸道支鏈氨基酸的分解代謝，降低血液支鏈氨基酸濃度，改善胰島素抵抗，抑制動脈斑塊巨噬細(xì)胞mTORC1信號通路激活，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。
不過，劉暢告訴記者，由于其作用機(jī)制是靶向調(diào)節(jié)體內(nèi)異常升高的支鏈氨基酸，一般造成此類情況的主要原因是高脂飲食和肥胖引起的動脈粥樣硬化。因此，糞副擬桿菌對高脂誘導(dǎo)肥胖伴隨胰島素抵抗的動脈粥樣硬化改善效果優(yōu)于對高膽固醇飲食造成的動脈粥樣硬化模型。
人群心血管疾病隊列進(jìn)一步分析表明，心血管疾病病人血液支鏈氨基酸水平顯著高于健康人群，腸道菌群porA基因豐度顯著低于健康對照人群。
研究揭示了腸道微生物失調(diào)，特別是腸道支鏈氨基酸代謝異常在心血管疾病疾病發(fā)生、發(fā)展中的關(guān)鍵作用，證明了靶向調(diào)控腸道菌群微生態(tài)在治療心血管疾病疾病中的重要潛力。
“過去幾年里，腸道菌群和動脈粥樣硬化的關(guān)系引起了廣泛關(guān)注，一些腸道菌群相關(guān)的通路已經(jīng)被確定。”論文審稿人評價說，“研究人員報道了副擬桿菌對心血管疾病的潛在保護(hù)作用。這些發(fā)現(xiàn)既吸引人又新穎。”
發(fā)揮“第二基因組”的作用
“中醫(yī)藥發(fā)揮作用的一個很重要的方面是作用于腸道微生物菌群，我們這項研究再次證明了這一點。”論文共同通訊作者劉雙江對《中國科學(xué)報》說，從這一方面看，研究腸道微生物對于有助于解析中醫(yī)藥藥效機(jī)制。
隨著近年來腸道微生物研究熱潮的興起，腸道又被稱為人和動物的“第二基因組”和“新的代謝器官”，據(jù)介紹，這是因為腸道微生物群特別復(fù)雜，“管得特別多，盡管顯現(xiàn)效果可能需要較長時間，但腸道菌的功能的確非常強(qiáng)大”。例如腸道微生物可以通過自身組份或產(chǎn)生特定代謝產(chǎn)物等方式與宿主免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等發(fā)生相互作用進(jìn)而對肝臟、大腦等重要器官進(jìn)行復(fù)雜調(diào)控，影響宿主的各種生理活動。這些腸道菌群與宿主互作模式也被形象的成為“腸-腦軸”、“腸-肝軸”。
不過，要找到一個明確的微生物“靶標(biāo)”并不容易。劉宏偉介紹：首先可以通過分析不同隊列或干預(yù)治療后菌群組成變化，找出發(fā)生顯著變化的腸道細(xì)菌，并將其培養(yǎng)出來；其次，需要通過動物與臨床實驗證明其有效性。進(jìn)一步需要知道腸道微生物發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)和關(guān)鍵基因，并在宿主端了解其作用的通路和靶標(biāo)。只有這樣，才能夠真正解決腸道微生物的因果機(jī)制。
2017年底啟動的中國科學(xué)院微生物組計劃為腸道微生物研究提供了重要的基礎(chǔ)。據(jù)悉，經(jīng)過5年的發(fā)展，基于該計劃的腸道活菌菌株庫已經(jīng)升級到“2.0版本”，從最初的僅包含健康人群腸道菌株的保藏庫，發(fā)展到現(xiàn)在的集慢性疾病患者以及小鼠、靈長類模式動物腸道菌株在內(nèi)的更廣泛的保藏。
劉雙江表示，通過對比健康腸道菌和慢性疾病腸道菌，可以更加快捷地解釋腸道微生物在健康和疾病中的作用；而模式動物微生物腸道菌則有助研究微生物與宿主的互作機(jī)制，進(jìn)而推及到其與人類宿主的相互作用。據(jù)介紹，該保藏庫的活菌菌株大都完成基因組測序，且對全國科學(xué)家開放共享。
不過，劉雙江表示，目前還有將近一半的腸道微生物尚未被分離培養(yǎng)，因為很難完全模擬腸道環(huán)境，了解其營養(yǎng)代謝等生長條件。另外，腸道菌的活菌保藏也面臨挑戰(zhàn)。他呼吁加強(qiáng)腸道菌生物學(xué)和保藏等基礎(chǔ)研究。
據(jù)介紹，研究團(tuán)隊目前已經(jīng)能大規(guī)模培養(yǎng)、生產(chǎn)糞副擬桿菌。不過，劉宏偉表示，將來如何在臨床上開發(fā)利用，仍有許多挑戰(zhàn)待解決。正如這種藥物僅對肥胖伴隨動脈粥樣硬化動物更有效一樣，做到精準(zhǔn)醫(yī)療要考慮多重因素，而且腸道是一個很復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，藥效的穩(wěn)定性和靶向性等方面要做深層次的研究。他希望下一步與相關(guān)企業(yè)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)一步開展更深層次的探索。
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相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1038/s42255-022-00649-y
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