文 | 《中國科學報》記者 李晨陽
網(wǎng)絡名言曰：“少年只知多巴胺，中年才懂內(nèi)啡肽”。
多巴胺和內(nèi)啡肽都是著名的“快樂物質(zhì)”，但又有很大不同。“多巴胺式的快樂”容易獲得，打打游戲、刷刷抖音、吃點美食就來了；“內(nèi)啡肽式的幸福”則要費些周章，一定強度的體育運動、優(yōu)質(zhì)社交、完成富有挑戰(zhàn)性的工作等，可以促進內(nèi)啡肽的分泌，這些都要需要付出努力和汗水。
(資料圖)
但中科院上海藥物研究所博士生王悅，這個愛玩愛笑的27歲女孩，已經(jīng)比絕大多數(shù)中年人都更“懂”內(nèi)啡肽了。
王悅（受訪者供圖，下同）
2023年1月12日，她作為共同一作在頂刊《細胞》上發(fā)表了一篇論文，闡述了阿片受體家族與內(nèi)啡肽系統(tǒng)的分子作用機制，解答了這個領域里一些長期令人困惑的科學問題。
而就在短短2個月前，2022年11月10日，王悅剛剛作為共同一作在《細胞》上發(fā)表過一篇同領域的研究論文。
看到自己傾注大量心血的論文出現(xiàn)在國際知名的刊物上，把內(nèi)啡肽作為研究對象之一的她，也感受到了那份深刻的“內(nèi)啡肽式幸福”。
阿片類藥物這把雙刃劍，如何鍛造得更好？
在阿片肽大家族中，內(nèi)啡肽只是一大類，此外還有內(nèi)嗎啡肽、強啡肽、腦啡肽和痛敏肽等。在生物體內(nèi)，這類物質(zhì)的分泌能起到緩解疼痛、減輕壓力等作用。
在罌粟中提取出來的嗎啡、人工合成的海洛因、芬太尼等阿片類藥物，同樣具有緩解疼痛的作用，且作用方式都是通過激活阿片受體來實現(xiàn)的。
但與人體自行分泌的內(nèi)源性阿片肽不同，這些外來的阿片藥物可能造成嚴重的副作用，比如呼吸抑制和成癮等。事實上，長期使用阿片藥物導致的耐受和欣快感是阿片濫用的主要原因，除此之外，很多不法分子也將它們作為新型毒品進行販賣，對社會安穩(wěn)造成了嚴重的影響。
如何開發(fā)出更好的阿片類藥物，這是王悅關心的科學問題。
“在人體內(nèi)，阿片類物質(zhì)要通過激活阿片受體來發(fā)揮作用。”她告訴《中國科學報》，阿片受體家族共有四個成員：μOR、δOR、κOR、NOPR，都屬于G蛋白偶聯(lián)受體。目前廣泛應用的小分子阿片藥物大多是靶向μOR設計的，在強效鎮(zhèn)痛的同時副作用也很明顯。為此科學家們試圖開發(fā)靶向其他亞型阿片受體的藥物，取得了一些成功，但也遭遇了很多阻礙。
“一個很重要的阻礙就在于，這些小分子藥物對受體的選擇性和專一性比較差，甚至會引發(fā)一些其他的副作用，比如致幻、驚厥、癲癇等，這直接導致了一些臨床試驗的終止。”王悅解釋道。
近幾年，人們越來越多關注多肽類藥物，相比外源的阿片小分子，人體內(nèi)源的阿片肽有更好的生物活性和更強的受體選擇性，這讓它們更加安全。
“但要更好地設計改造阿片肽，開發(fā)更安全高效的藥物，我們就需要回答一個問題：這些內(nèi)源性的阿片肽是如何選擇性地識別，并且激活不同亞型的阿片受體的？”
王悅的研究工作就從這個問題開始了。
為阿片類藥物設計提供新模板
阿片肽和阿片受體的對應關系，就像一個復雜的連連看。
內(nèi)啡肽不太挑剔，跟除了NOPR之外的3個受體都可以結合；腦啡肽只青睞κOR，痛敏肽獨愛NOPR，而與δOR的結合最具特異性的是一種來自青蛙皮膚表面的多肽：皮啡肽。
“這非常有意思。因為在我們看來，這4個多肽長得非常像，那4個受體長得也非常像，它們是怎么互相辨識的呢？”王悅笑道。
于是他們針對這幾種具有高度選擇性的多肽，解析了它們和對應阿片受體的高分辨率冷凍電鏡三維結構。結果發(fā)現(xiàn)，這幾種阿片肽的N端前四個氨基酸長得非常像，叫做YGGF基序，都插入到阿片受體高度保守的口袋里。但是阿片受體的胞外端，在序列和帶電性上都具有差異性，各自的配體在對應的結合位點也具有差異性。正是這些差異決定了阿片受體對阿片肽的選擇性結合。
“你可以把阿片肽的N端想象成一個信封，每個信封都比較相近。但在信封上寫有不同的地址，這些不同的地址就是阿片肽的C端，它們共同決定著這封信投遞到哪一個受體。”王悅說。
阿片受體和阿片肽的選擇以及“信使-信箱”概念的結構基礎
在闡述了配體的選擇性特點之后，研究團隊進一步闡明了阿片受體通用的激活機制以及對下游Gi蛋白的選擇性特征。他們的工作為阿片類的多肽藥物設計提供了新的模板。
這個阿拉善女孩，日常為結構生物學“反黑”
今年是王悅在中科院上海藥物所碩博連讀的第5年。預計今年6月份，她就會戴上博士帽，向人生的下一個階段進發(fā)。
如果時光倒流20多年，大概她本人也很難想到，自己未來會走出這么長、這么遠的一條路。
王悅的家鄉(xiāng)，在內(nèi)蒙古自治區(qū)最西部的阿拉善高原，地廣人稀的沙漠地區(qū)。那里居住的多是蒙古族和回族同胞，像她這樣的漢族人反而更像是當?shù)氐?ldquo;少數(shù)民族”。但王悅的家族人丁興旺，她的奶奶有8個孩子，姥姥這邊也有5個孩子。在這樣一個溫暖和諧的大家族里，王悅成了第一個研究生。
旅行中的王悅
“其實我本來是個挺貪玩的人，但幸運的是，我總能交到成績特別好的朋友。為了能和她們玩到一起，有更多共同語言，我也‘不得不’好好學習。”王悅調(diào)侃著自己。
就這樣，她一路考上吉林大學，又保研到上海藥物所。在這里，她遇到了改變自己一生的徐華強老師。
“我是徐老師的頭號粉絲。”她爽朗地笑道，“他從不push我們，但總會聲情并茂地給我們講述有關科研的方方面面。這時你就會覺得做科研是一件非常有魅力的事情。”
王悅和導師徐華強
王悅這樣表達自己對專業(yè)的熱愛：日常為結構生物學“反黑”。
“我感覺不少人都對結構生物學這個領域存在一些誤解。比如每當看到中國科學家在很好的期刊上發(fā)表了結構生物學的研究，就常常有人說全靠冷凍電鏡啦，說AI很快就會取代這些科學家啦……”
面對這些聲音，王悅是這樣回應的：“結構生物學是生命科學的重要基礎之一，歷史上很多生物大分子結構的解析，都是顛覆了教科書的工作。我們在大學專業(yè)課里學到的很多信號通路，其發(fā)現(xiàn)很大程度上是建立在結構生物學的基礎之上。盡管現(xiàn)在AI技術可以比較準確地預測一些結構，但無法像科學家一樣做更深入的分析。事實上，我們的結構生物學研究并不會止步于結構，目的是去解釋其中的分子機理。”
對學生的這番理解，徐華強表示了肯定。他補充道：“我想結構生物學一個很重要的意義，就在于‘眼見為實’。孟德爾用豌豆實驗的大量統(tǒng)計數(shù)據(jù)分析才得出了遺傳學規(guī)律，而DNA雙螺旋結構被揭示后，就能用簡單的、可視化的方式去解釋這種規(guī)律的由來。這個簡單的結構奠定了現(xiàn)代分子生物學的基礎。
“大家現(xiàn)在覺得這個領域特別容易發(fā)表頂刊論文，是因為我們國家在這個領域的整體研究水平比較先進，可以把工作做到世界前沿。但不管是哪個領域，高水平期刊評判一項研究工作的標準都是一樣的，那就是是否回答了學術界關注的重大問題，是否對這個領域有深遠的影響，有沒有提供有價值的新發(fā)現(xiàn)、新知識。”
王悅
相關論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.026
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.041
標簽： 中科院上海藥物研究所
