“如果這項(xiàng)技術(shù)得以推廣，可以讓全球上百萬失明者重見光明。”介紹最新成果時(shí)，武漢科技大學(xué)“80后”教授姚凱如是說。
2019年，他向一批特殊的小鼠眼底注射了一種新型基因藥物。這些小鼠剛剛出生14天，看起來和普通小鼠沒什么不同，但它們基因中埋藏的定時(shí)炸彈即將啟動(dòng)。如果沒有任何干預(yù)，2天后，它們視網(wǎng)膜上的兩種感光細(xì)胞就會(huì)開始陸續(xù)死亡，到40天左右將完全失明。人類一旦遭遇這種由基因突變導(dǎo)致的視網(wǎng)膜色素變性，則往往會(huì)在2歲左右發(fā)病，最快一年之內(nèi)失明。
(資料圖片僅供參考)
40天過去了，120天過去了，240天過去了……作為對(duì)照，沒有接受基因藥物注射的眼疾小鼠早已失明。而接受了基因治療的眼疾小鼠則依然視力正常，能夠在復(fù)雜的迷宮里穿梭自由。此時(shí)它們的年齡大約相當(dāng)于40歲左右的成年人。
近日，這項(xiàng)成果發(fā)表在國(guó)際知名期刊《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》。
同期雜志上，美國(guó)科學(xué)院院士、眼部疾病專家Krzysztof Palczewski和加州大學(xué)歐文分校的基因編輯專家Samuel W.Du聯(lián)合發(fā)表了署名評(píng)論文章。他們寫道：“這項(xiàng)基因編輯工具的適用性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了眼睛?？梢韵胂?，它可以應(yīng)用于幾乎所有已知的人類遺傳疾病?！?/p>
著名美籍華裔基因編輯專家劉如謙連續(xù)兩次轉(zhuǎn)發(fā)了這篇論文，稱這項(xiàng)研究“有效糾正了視網(wǎng)膜中的Pde6b基因，保護(hù)了光感受器，挽救了視覺功能”。
追光者：工作曾入選“2018年世界十大科技進(jìn)展新聞”
這不是姚凱第一次幫患有遺傳性眼病的小鼠找回光明。
2018年，他作為第一作者發(fā)表在《自然》上的一項(xiàng)成果，利用首創(chuàng)的干細(xì)胞療法讓先天性眼盲的小鼠第一次看到了世界。這項(xiàng)成果在當(dāng)時(shí)引起了廣泛的社會(huì)反響，還入選了由中國(guó)科學(xué)院與中國(guó)工程院兩院院士評(píng)選的“2018年世界十大科技進(jìn)展新聞”。姚凱也因此在媒體報(bào)道中被稱為“追光者”。
姚凱 受訪者供圖（下同）
姚凱是在美國(guó)耶魯大學(xué)做博士后時(shí)開啟這項(xiàng)工作的。作為一個(gè)神經(jīng)生物學(xué)與干細(xì)胞生物學(xué)研究者，他了解到全球有上億人由于罹患神經(jīng)退行性疾病，造成視力損傷并最終致盲，而臨床上長(zhǎng)期缺乏有效的治療手段。自此，他就把攻克這些眼病作為自己的科研夢(mèng)想。
2017年，姚凱結(jié)束博士后的研究工作，回到家鄉(xiāng)武漢，入職武漢科技大學(xué)，并繼續(xù)完成了這項(xiàng)后來發(fā)表在《自然》上的重大成果。
在這篇論文中，姚凱突破了“神經(jīng)細(xì)胞難以再生”的技術(shù)瓶頸，用一種特殊的成體干細(xì)胞分化出與天然視桿細(xì)胞幾乎一模一樣的細(xì)胞，從而幫助小鼠重獲光明。
時(shí)隔5年的兩項(xiàng)研究，乍看起來非常相似，那它們有什么區(qū)別和聯(lián)系呢？
姚凱解釋，雖然同樣是罹患視網(wǎng)膜色素變性，但兩次研究的小鼠基因突變位點(diǎn)不同，癥狀也有所區(qū)別。《自然》論文中的小鼠一出生就沒有視力，《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)雜志》論文中的小鼠則是一開始能看到，病情會(huì)隨著時(shí)間推移而迅速發(fā)展，直至失明。最核心的區(qū)別則在于治療小鼠的科學(xué)方法：前者屬于干細(xì)胞治療，后者屬于基因治療。此外，最近發(fā)表的這項(xiàng)成果也是他入職武漢科技大學(xué)后，首個(gè)完全在國(guó)內(nèi)完成的重要工作。
“相對(duì)而言，基因療法比干細(xì)胞療法要更安全、更成熟一些。更重要的是，這次開發(fā)的新型基因編輯工具不僅能用于眼病，還能用于更廣泛的人類遺傳疾病治療。”姚凱說。
新型基因編輯工具：幾乎可以應(yīng)用于所有遺傳疾病
在全世界，基因編輯療法都是一個(gè)備受關(guān)注的新興領(lǐng)域。2019年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了世界上首例直接在人體內(nèi)使用的CRISPR/Cas9基因編輯療法的臨床試驗(yàn)，應(yīng)用于治療萊伯氏先天性黑蒙癥。這個(gè)案例也讓越來越多基因編輯領(lǐng)域的科學(xué)家聚焦到眼科疾病的治療上。
但很多眼科疾病都有非常復(fù)雜的遺傳基礎(chǔ)。以視網(wǎng)膜色素變性為例，這種疾病可能涉及上百種基因，而每一種基因中又有多種不同的突變，這對(duì)傳統(tǒng)的基因編輯工具來說是非常嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。
“傳統(tǒng)的基因編輯技術(shù)至少有兩大局限?！币P解釋道，“首先是只能編輯單個(gè)堿基，一旦有些基因突變涉及多個(gè)堿基位點(diǎn)，就束手無策了；第二是只能在特定位置，也就是我們所說的PAM序列上進(jìn)行編輯，但并不是所有致病的基因突變都涉及PAM序列?！?/p>
此次，姚凱團(tuán)隊(duì)開發(fā)出的新型基因編輯技術(shù)——PESpRY，最大的優(yōu)勢(shì)就是突破了上述兩大局限，能在全基因組上不受限制地進(jìn)行編輯。
在這種新工具的幫助下，姚凱團(tuán)隊(duì)首次在哺乳動(dòng)物的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)了基因組編輯。而他們清楚，這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用前景遠(yuǎn)不僅限于此。
“除了極少數(shù)情況，例如基因組出現(xiàn)拷貝數(shù)變異和大規(guī)模結(jié)構(gòu)重排外，這項(xiàng)基因編輯工具幾乎可以應(yīng)用于所有的人類遺傳疾病?！泵绹?guó)科學(xué)院院士、眼部疾病專家Krzysztof Palczewski和加州大學(xué)歐文分校的基因編輯專家Samuel W.Du在評(píng)論文章中表示。
Samuel W.Du、Krzysztof Palczewski評(píng)論文章
與此同時(shí)，兩位專家也提醒，這項(xiàng)技術(shù)如果想安全地應(yīng)用于臨床，還需要密切關(guān)注潛在的基因編輯脫靶風(fēng)險(xiǎn)。
這也正是團(tuán)隊(duì)下一步要努力的方向。“我們準(zhǔn)備通過大量的實(shí)驗(yàn)，把脫靶效應(yīng)降到最低，直到可以忽略不計(jì)?！币P說，“我們希望能在不久的將來解決這個(gè)問題?！?/p>
扎根地方高校，繼續(xù)追尋夢(mèng)想
2017年姚凱回到武漢時(shí)，有多所高校向他伸出了橄欖枝，其中也包括一些“雙一流”高校。他之所以選擇武漢科技大學(xué)，是因?yàn)椤斑@里能給我最好的科研條件”。
“學(xué)校專門為我們成立了‘視神經(jīng)科學(xué)與干細(xì)胞工程研究院’，批準(zhǔn)了將近500平方米的實(shí)驗(yàn)區(qū)域，這讓我有機(jī)會(huì)組建更大的團(tuán)隊(duì)，也有足夠的空間來建設(shè)用于觀測(cè)動(dòng)物行為的暗室，這都對(duì)我的科研工作起到了非常大的助力?！币P說。
在這里，姚凱建立了一個(gè)非常年輕的科研團(tuán)隊(duì)，這篇論文的4名一作都是“90后”博士生：覃歡主要負(fù)責(zé)分子與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)以及高通量測(cè)序；張文良負(fù)責(zé)制造和包裝基因編輯工具，在不斷的改進(jìn)優(yōu)化中突破著技術(shù)上的壁壘；張士堯主要負(fù)責(zé)開展動(dòng)物行為學(xué)試驗(yàn)，一天有超過12個(gè)小時(shí)要待在漆黑的房間里與小鼠作伴；馮源主要負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)；而對(duì)操作手法要求最高的小鼠眼底注射實(shí)驗(yàn)，則都由姚凱親手完成。
四名共同一作（從左至右：覃歡、張文良、張士堯、馮源）
“我們?cè)陂_展這項(xiàng)研究的過程中，因?yàn)橐咔樵庥鲞^實(shí)驗(yàn)停擺的困境，也為了保證實(shí)驗(yàn)的延續(xù)性連續(xù)2、3年沒有回家。但結(jié)果出來了，就覺得一切都是值得的?！瘪麣g笑道。
姚凱非常期待有一天，自己的成果能真正走上臨床，“幫助更多人找回光明，成為一名真正的追光者?！?/p>
姚凱團(tuán)隊(duì)合影（前排左五為姚凱）
（本報(bào)見習(xí)記者李思輝對(duì)此文亦有貢獻(xiàn)）
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