在上海交通大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)院研究院教授董佳家辦公室里，兩面相對(duì)的墻上各掛著一張化合物表：一張表是全球年銷售額排名前200名的暢銷藥物，一度火爆全網(wǎng)的“新冠特效藥”帕洛維名列其中，年銷售額高達(dá)189億美元；另一張表是全球處方數(shù)量排名前200名的化合藥物，耳熟能詳?shù)亩纂p胍排第七，這種目前被廣泛用于2型糖尿病患者的藥品，一粒藥核算下來(lái)只要約0.1元。
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“四年前，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主巴里·夏普利斯向中國(guó)科學(xué)界提過(guò)一個(gè)問(wèn)題：‘未來(lái)20年，中國(guó)能否成為向世界提供平價(jià)藥品的主要國(guó)家？’我希望這個(gè)答案是肯定的。”眼下，董佳家的一項(xiàng)重要科研工作，就是搭建一個(gè)開(kāi)放型的“點(diǎn)擊化學(xué)”砌塊庫(kù)。按照他的設(shè)想，要為新藥的合成和篩選提供一個(gè)開(kāi)放的公共平臺(tái)，由此探索一條新藥創(chuàng)制的中國(guó)之路。
“打個(gè)極端的比喻，未來(lái)，或許人人都可以做‘藥神’?！倍鸭艺f(shuō)。
做工具的人要和用工具的人在一起才能創(chuàng)新
在受聘上海交大之前，董佳家有一段研究“前史”。從中科院上海有機(jī)所博士畢業(yè)后，他先后在制藥企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)工作過(guò)，隨后在有機(jī)所從事合成化學(xué)研究。
“你可以把我的工作想象成是做工具的，錘子或者什么都行?！焙投鸭伊乃目蒲许?xiàng)目，繞不過(guò)一個(gè)關(guān)鍵詞——合成化學(xué)。
合成化學(xué)可說(shuō)是一門(mén)中心學(xué)科。所謂中心學(xué)科，就是它可以和其他學(xué)科結(jié)合起來(lái)發(fā)揮作用，合成化學(xué)家為其他學(xué)科的科學(xué)家提供研究所需要的物質(zhì)。比如與生物醫(yī)藥學(xué)科結(jié)合，為新藥研發(fā)合成新化合物；與材料學(xué)科結(jié)合，合成新的高分子材料，等等。
有機(jī)合成化學(xué)學(xué)科由美國(guó)知名合成化學(xué)家伍德沃德和他的追隨者在上世紀(jì)60年代重塑成型。當(dāng)時(shí)，伍德沃德以超乎尋常的精巧技術(shù)，合成了膽甾醇、皮質(zhì)酮、馬錢(qián)子堿、利血平、葉綠素等多種復(fù)雜有機(jī)化合物，并在有機(jī)合成化學(xué)實(shí)驗(yàn)和理論上，取得劃時(shí)代成果，從而使有機(jī)合成化學(xué)成為一門(mén)獨(dú)立的學(xué)科。更重要的是，伍德沃德的合成理念與“二戰(zhàn)”后美國(guó)的合成制藥工業(yè)共同進(jìn)化，直接塑型了現(xiàn)代合成制藥工業(yè)的基本思路。
經(jīng)過(guò)幾十年發(fā)展，盡管大量新的物質(zhì)被合成化學(xué)家們所合成，學(xué)科的發(fā)展也高度成熟，但其他相關(guān)的一級(jí)學(xué)科逐漸對(duì)合成科學(xué)提出了不一樣的、更高的要求?；瘜W(xué)家們也越來(lái)越認(rèn)識(shí)到，合成化學(xué)的使命并不僅僅是合成新的、結(jié)構(gòu)新穎的化合物，真正關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題恰恰是如何更加高效地通過(guò)合成實(shí)現(xiàn)新的分子功能。正是在這樣的時(shí)代背景下，去中心化的、“大眾化”的點(diǎn)擊化學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。?
董佳家在有機(jī)所博士畢業(yè)后，曾作為高級(jí)科學(xué)家加入白鷺醫(yī)藥有限公司（上海），進(jìn)行新藥研發(fā)工作。因在新藥研發(fā)項(xiàng)目上的突出表現(xiàn)，他于2009年被推薦到美國(guó)斯克里普斯研究所的著名有機(jī)化學(xué)家巴里·夏普利斯教授實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究。
正是在那里，他花了六年多時(shí)間，經(jīng)歷無(wú)數(shù)次失敗，發(fā)現(xiàn)了六價(jià)硫氟交換反應(yīng)和高分子量聚硫酸酯的合成方法，并以第一作者身份發(fā)表了第二代點(diǎn)擊化學(xué)理念奠基性論文。
回國(guó)獨(dú)立開(kāi)展研究工作后，在六價(jià)硫氟交換反應(yīng)的基礎(chǔ)上，他又發(fā)現(xiàn)了第三個(gè)完美的點(diǎn)擊化學(xué)過(guò)程：一種安全合成氟磺酰基疊氮的方法及其在疊氮化合物高通量合成上的應(yīng)用。由此，他也解決了第一代點(diǎn)擊化學(xué)中最關(guān)鍵的瓶頸問(wèn)題。
“第一代點(diǎn)擊化學(xué)的銅催化疊氮—炔環(huán)化反應(yīng)雖然在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域有了大量應(yīng)用，但是商業(yè)可得的疊氮砌塊只有100多個(gè)，而且很不穩(wěn)定。引入六價(jià)硫氟交換反應(yīng)，可以高通量、變革性地提升疊氮砌塊數(shù)量。這也意味著，藥物化學(xué)家們將有望更廉價(jià)、安全、環(huán)保綠色地定制以萬(wàn)計(jì)數(shù)的全新化合物。要知道，這在以前是無(wú)法想象的，完全有可能在生命科學(xué)中派上大用途?！倍鸭医忉屨f(shuō)。
斯克里普斯研究所是美國(guó)最大的生物醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)之一，也是知名的臨床研究機(jī)構(gòu)。正是在那里，董佳家感受到了有機(jī)合成化學(xué)和生物醫(yī)藥交叉結(jié)合的魅力。他直言：“如果說(shuō)有機(jī)合成化學(xué)是工具，那么生命科學(xué)就是用戶，只有與用戶的緊密互動(dòng)才可以讓工具不斷簡(jiǎn)化、升級(jí)更多功能。這樣，人人都可以和我一起用這個(gè)工具不斷創(chuàng)新?！?/p>
新藥研發(fā)，中國(guó)不能照搬美國(guó)模式
因?yàn)樵诳蒲袡C(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)研究工作的經(jīng)歷，董佳家對(duì)新藥研發(fā)之路逐漸有了自己的想法。在他看來(lái)，美國(guó)新藥研發(fā)的模式注定不能用于中國(guó)，“如果沒(méi)有自己的新藥研發(fā)路徑，中國(guó)的生物醫(yī)藥發(fā)展很可能難以持續(xù)”。
眾所周知，新藥研發(fā)是成本極高的試錯(cuò)科學(xué)，一個(gè)合成藥物的成功可帶來(lái)數(shù)百億美元甚至數(shù)千億美元的收益，但此前的研發(fā)不僅漫長(zhǎng)而且成功率極低，更不用說(shuō)昂貴的三期臨床實(shí)驗(yàn)，成本少則幾億美元，多則十多億美元；即使完成了三期臨床試驗(yàn)，成功的概率仍然只有大約50%。
在美國(guó)，醫(yī)保體系的龐大資金和制藥巨頭共同為壟斷全球新藥提供了資金保障，換言之，美國(guó)不僅是新藥最大的研發(fā)國(guó)家，也是新藥最大的市場(chǎng)，這兩者其實(shí)相輔相成。關(guān)于這一點(diǎn)，一個(gè)最簡(jiǎn)單的佐證就是，全世界幾乎所有的風(fēng)投在選投新藥企業(yè)時(shí)，最關(guān)注的就是潛在新藥未來(lái)能否在美國(guó)上市，甚至全世界的新藥研發(fā)創(chuàng)新企業(yè)，幾乎都會(huì)在所研發(fā)藥物有點(diǎn)眉目時(shí)選擇賣給美國(guó)的大藥企。“如果我們還按照美國(guó)新藥研發(fā)的老路去做新藥創(chuàng)制，很難追趕，更不用說(shuō)超越。”董佳家說(shuō)。
夏普利斯于1999年開(kāi)創(chuàng)的點(diǎn)擊化學(xué)，使得分子合成有了快速可靠的方法，這為生物醫(yī)藥研發(fā)開(kāi)辟了一條可能的捷徑。夏普利斯完成的銅催化疊氮—炔烴環(huán)加成反應(yīng)，被稱為“中學(xué)生都能做的化學(xué)反應(yīng)實(shí)驗(yàn)”，目前已被廣泛用于幾乎所有的物質(zhì)科學(xué)、生命科學(xué)領(lǐng)域，他也因此獲得2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
“點(diǎn)擊化學(xué)啟發(fā)了我，這種‘去中心化’的創(chuàng)新思路很可能就是未來(lái)中國(guó)新藥研發(fā)的一條可行之路。”董佳家說(shuō)，這也是2019年世界頂尖科學(xué)家論壇的“諾獎(jiǎng)問(wèn)中國(guó)”環(huán)節(jié)中，夏普利斯向中國(guó)科學(xué)界提出“未來(lái)20年，中國(guó)能否成為向世界提供平價(jià)藥品的主要國(guó)家”的原因。
未來(lái)讓人人都能做“藥神”
不過(guò)，要走一條新藥研發(fā)的創(chuàng)新之路，談何容易。且不說(shuō)基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)的融合本來(lái)就困難重重，要在基礎(chǔ)學(xué)科領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)創(chuàng)新，尤其是做出顛覆性創(chuàng)新，就更難了。
即便是夏普利斯這樣的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者也不能例外?！包c(diǎn)擊化學(xué)的出現(xiàn)，使得合成新的功能分子變得很容易。這既是對(duì)合成化學(xué)這一學(xué)科的極大發(fā)展，也可以說(shuō)是對(duì)這一學(xué)科的變革性創(chuàng)新。”董佳家告訴記者。
其實(shí)，學(xué)界一度有一種說(shuō)法，認(rèn)為“夏普利斯一定是瘋了，才會(huì)提出這樣的想法”。傳統(tǒng)的（伍德沃德學(xué)派的）有機(jī)合成化學(xué)更青睞不同分子砌塊間的碳—碳鍵合成連接，因?yàn)樘肌兼I對(duì)生命而言至關(guān)重要。而夏普利斯2001年之所以首獲諾貝爾獎(jiǎng)，就是因?yàn)樗谠擃I(lǐng)域最重要的手性催化氧化反應(yīng)方面作出了巨大貢獻(xiàn)。
而點(diǎn)擊化學(xué)則完全放棄了傳統(tǒng)合成路徑，強(qiáng)調(diào)以碳—雜原子鍵（C-X-C）而非碳—碳鍵為合成基礎(chǔ)。也正因此，當(dāng)夏普利斯在歐洲發(fā)表關(guān)于點(diǎn)擊化學(xué)的學(xué)術(shù)報(bào)告時(shí)，被臺(tái)下同行當(dāng)面批評(píng)這個(gè)設(shè)想一文不值，點(diǎn)擊化學(xué)的奠基論文在審稿期間也被三位評(píng)審一致拒稿，且拒稿信比他的論文還長(zhǎng)！直到2022年，夏普利斯因?yàn)辄c(diǎn)擊化學(xué)二獲諾貝爾獎(jiǎng)，點(diǎn)擊化學(xué)才算是迎來(lái)了真正意義上的春天。
董佳家回國(guó)后，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了第三個(gè)點(diǎn)擊反應(yīng)，將疊氮砌塊的數(shù)量推進(jìn)至5000個(gè)以上。在上海交大和世界頂尖科學(xué)家協(xié)會(huì)的支持下，他們以這個(gè)技術(shù)為基礎(chǔ)，創(chuàng)立了新型的連續(xù)使用兩步的點(diǎn)擊反應(yīng)，可以按需高效構(gòu)建化合物的“模塊化的點(diǎn)擊化合物庫(kù)”。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，化合物庫(kù)相當(dāng)于新藥的軍火庫(kù)和零件庫(kù)，原本只有財(cái)大氣粗的大藥企才可能建。著名制藥企業(yè)默克制藥公司花費(fèi)天價(jià)構(gòu)建的化合物庫(kù)有600萬(wàn)個(gè)化合物，每年單管理費(fèi)就要數(shù)億美元。但現(xiàn)在，通過(guò)點(diǎn)擊化學(xué)砌塊庫(kù)，就可以機(jī)動(dòng)地、隨時(shí)快速合成大量的新化合物——相比傳統(tǒng)的化合物庫(kù)，成本幾乎可以忽略不計(jì)！
董佳家告訴記者，這實(shí)際上意味著，大公司在源頭上對(duì)于化學(xué)空間的壟斷和統(tǒng)治地位將可能被打破。未來(lái)，小公司只需付出低成本，就能高效地獲得巨大的化學(xué)空間了。更直白地說(shuō)，點(diǎn)擊化學(xué)有可能實(shí)現(xiàn)更加“大眾化”的制藥流程，也許未來(lái)人人都可以篩選新藥，人人都可能是“藥神”。
目前，董佳家團(tuán)隊(duì)在上海交大和世界頂尖科學(xué)家協(xié)會(huì)的大力支持下，以“模塊化的點(diǎn)擊化合物庫(kù)”技術(shù)為基礎(chǔ)，在上海注冊(cè)成立了“迪普深合生物科技有限公司”。
“我們希望利用自己的技術(shù)為中國(guó)獨(dú)立自主的新藥研發(fā)創(chuàng)新貢獻(xiàn)一些力量?！倍鸭医榻B，目前團(tuán)隊(duì)已為國(guó)內(nèi)外數(shù)十個(gè)研究機(jī)構(gòu)和課題組提供了數(shù)十萬(wàn)計(jì)的全新合成化合物庫(kù)，其中，與斯克里普斯研究所合作研發(fā)的抗耐藥肺結(jié)核桿菌的一個(gè)實(shí)體小分子藥物今年將進(jìn)入一期臨床實(shí)驗(yàn)；團(tuán)隊(duì)與上科大、上海中醫(yī)藥大學(xué)、瑞金醫(yī)院等合作研發(fā)的一些藥物也已在快速推進(jìn)之中。
（原題：為中國(guó)新藥研發(fā)找一條可能的“捷徑”）
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