“長(zhǎng)效藥物未來(lái)是一定會(huì)得到很大的發(fā)展。”國(guó)家衛(wèi)健委艾滋病專家組組長(zhǎng)、首都醫(yī)科大學(xué)附屬地壇醫(yī)院感染中心主任張福杰教授在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)指出。
全球第一種長(zhǎng)效艾滋病預(yù)防藥物最早或于2022年第一季度在美國(guó)上市。日前，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)卡博替拉韋新藥申請(qǐng)優(yōu)先審批，目標(biāo)批準(zhǔn)日期為2022年1月24日?？ú┨胬f是一種長(zhǎng)效注射暴露前預(yù)防，或者PrEP藥物，用于艾滋病毒感染風(fēng)險(xiǎn)人群和艾滋病毒陰性暴露前預(yù)防。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，卡博替拉韋每八周服用一次肌內(nèi)注射，在預(yù)防艾滋病毒感染方面比每日服用 PrEP (口服恩曲他濱/替諾福韋雙氧苯丙胺)更有效。
據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署(UNAIDS)報(bào)告，截至2018年末，全球范圍內(nèi)HIV病毒攜帶者及艾滋病患者人數(shù)約3790萬(wàn)人。
在談及HIV防治現(xiàn)狀時(shí)，國(guó)家衛(wèi)健委艾滋病臨床專家組成員、南方科技大學(xué)附屬第二醫(yī)院(深圳市第三人民醫(yī)院)艾滋病醫(yī)學(xué)中心主任王輝教授對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，隨著近年抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物的出現(xiàn)，HIV已經(jīng)從致命性流行病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可防可控的慢性病，感染者的病死率顯著降低。
然而，中國(guó)近年來(lái)HIV新發(fā)感染數(shù)量卻呈逐年上升趨勢(shì) 。從2012年到2019年，我國(guó)新感染HIV的患者以每年新增約1萬(wàn)的數(shù)據(jù)在攀升，從2012年的8.25萬(wàn)到2019年的15.8萬(wàn)。據(jù)國(guó)家衛(wèi)健委數(shù)據(jù)顯示，截至2020年10月底，我國(guó)報(bào)告的現(xiàn)存艾滋病(HIV)感染者104.5萬(wàn)例。我國(guó)HIV病毒攜帶者僅有68%了解自己的病情，80%知情的患者得到抗病毒治療，91%獲得治療的患者體內(nèi)的病毒量能夠受到抑制。該數(shù)據(jù)對(duì)比全球“90-90-90”目標(biāo)來(lái)看，我國(guó)仍有差距。
“現(xiàn)在針對(duì)HIV提倡的治療觀念是‘預(yù)防為先’、‘治療就是預(yù)防’。即如果患者治療后，病毒就可以降到檢測(cè)水平之下，而一旦降到檢測(cè)水平之下，這一疾病就很難傳染?！蓖踺x教授稱，“這是2010年，國(guó)際上提出的概念，后來(lái)在各種實(shí)踐中也得到了多方證實(shí)。需要注意的是，若是HIV陽(yáng)性患者，則需要進(jìn)行全部治療，在治療以后就達(dá)到了預(yù)防的作用；若是一些高危群體，偶爾暴露一次，或經(jīng)常暴露，就要采取暴露后預(yù)防或暴露前預(yù)防，來(lái)達(dá)到暴露預(yù)防的目的?！?/p>
當(dāng)前國(guó)產(chǎn)主流治療藥物
HIV是一種非常狡猾的病毒，它們自身攜帶了一把特殊的“鑰匙”，可以進(jìn)入并且“占領(lǐng)”人體內(nèi)負(fù)責(zé)守護(hù)健康的一類免疫細(xì)胞——T細(xì)胞。與此同時(shí)，HIV病毒可以把這些T細(xì)胞變成“病毒工廠”，利用細(xì)胞內(nèi)的原料復(fù)制出大量的病毒，然后再去感染新的T細(xì)胞，如此反復(fù)。這也使得HIV病毒如果不加以控制就會(huì)新產(chǎn)生大量的病毒逐漸侵害患者的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致患者的免疫功能下降，甚至發(fā)展為艾滋病，嚴(yán)重危害患者生命健康。
目前，HIV感染初期大部分感染者并不會(huì)出現(xiàn)明顯癥狀，但若長(zhǎng)期不進(jìn)行抗病毒治療，免疫系統(tǒng)將逐漸被HIV摧毀，最終將喪失所有免疫能力。從感染HIV到艾滋病發(fā)展之間的潛伏期通常為2-10年，抗病毒治療可以延長(zhǎng)潛伏期，若治療恰當(dāng)，HIV感染并不一定會(huì)發(fā)展成艾滋病。
隨著國(guó)內(nèi)HIV防治工作的深入推進(jìn)，治療患者規(guī)模及長(zhǎng)期用藥需求仍有較大增長(zhǎng)空間。有研究機(jī)構(gòu)估計(jì)，今后5年，我國(guó)每年接受抗HIV藥物治療人數(shù)將增長(zhǎng)10~14萬(wàn)；至2028年，接受抗HIV病毒治療藥物治療人數(shù)約達(dá)170萬(wàn)人。
另?yè)?jù)中商產(chǎn)業(yè)研究統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，近年來(lái)，我國(guó)抗HIV治療藥物市場(chǎng)規(guī)模不斷擴(kuò)大，從2013年的7.9億元增加到2018年的20.2億元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率為20.7%。預(yù)計(jì)至2023年，我國(guó)的HIV病毒治療藥物市場(chǎng)將達(dá)49.6億元，2019年至2023年預(yù)計(jì)年均復(fù)合增長(zhǎng)率為18.6%，HIV病毒治療藥物市場(chǎng)潛力巨大。
21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者梳理發(fā)現(xiàn)，目前國(guó)際主流的抗HIV病毒治療藥物研發(fā)主要掌握在吉利德、葛蘭素史克(GSK)、強(qiáng)生三家跨國(guó)藥企手中。與發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)相比，目前國(guó)內(nèi)抗HIV病毒治療藥物較為稀缺，相關(guān)主流藥物主要為仿制國(guó)外上市已久、作用機(jī)制相對(duì)老舊的品種。主要以前沿生物的艾博衛(wèi)泰、艾迪藥業(yè)ACC007和ACC008、天津扶素生物德西夫韋肽、鄭州大學(xué)和河南真實(shí)生物的阿茲夫定、上海藥物研究所和昆明動(dòng)物研究所的塞拉維諾為主。
國(guó)家衛(wèi)健委艾滋病專家組組長(zhǎng)、首都醫(yī)科大學(xué)附屬地壇醫(yī)院感染中心主任張福杰教授對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示：“長(zhǎng)效藥物未來(lái)是一定會(huì)得到很大的發(fā)展，比如說(shuō)將來(lái)會(huì)有六個(gè)月使用一次，甚至十二個(gè)月使用一次的藥物。醫(yī)學(xué)發(fā)展有一定的規(guī)律，預(yù)測(cè)三五年后，會(huì)有新的靶點(diǎn)，如廣譜中和抗體等新藥物會(huì)問(wèn)世，而這也將成為抗HIV藥物的研發(fā)方向之一?！?/p>
屢戰(zhàn)屢敗的HIV疫苗
然而，盡管隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)HIV病毒和艾滋病研究的不斷深入，艾滋病患者已經(jīng)可以在服藥控制得當(dāng)?shù)那闆r下維持?jǐn)?shù)十年的正常生活，但是，目前新發(fā)感染人數(shù)仍呈現(xiàn)持續(xù)增加趨勢(shì)。為此，業(yè)界有觀點(diǎn)認(rèn)為，HIV真正的破局點(diǎn)在于預(yù)防，由此也進(jìn)一步催生了HIV疫苗市場(chǎng)的發(fā)展。
據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者梳理，目前針對(duì)疫苗市場(chǎng)的研究主要在海外，布局企業(yè)中不乏強(qiáng)生、賽諾菲、默沙東、GSK、吉利德等。
在今年8月19日，Moderna啟動(dòng)了一項(xiàng)艾滋病mRNA疫苗的人體臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)于2023年春季結(jié)束。目前，Moderna公司有兩種艾滋病候選疫苗，mRNA-1644和mRNA-1644v2-Core。兩者在用于人類試驗(yàn)之前都已經(jīng)進(jìn)行了安全性測(cè)試。
除此之外，今年7月，有消息稱，牛津大學(xué)開(kāi)始對(duì)一種新型HIV候選疫苗進(jìn)行接種，作為英國(guó)一期臨床試驗(yàn)的一部分。這項(xiàng)被稱為HIV-CORE 0052的試驗(yàn)的目的是評(píng)估HIVconsvX疫苗的安全性、耐受性和免疫原性——這是一種針對(duì)廣泛的HIV-1變體的混合疫苗，使其有可能適用于任何地理區(qū)域的HIV菌株。
牛津大學(xué)詹納研究所疫苗免疫學(xué)教授、試驗(yàn)首席研究員Tomá Hanke說(shuō)：“40年來(lái)，一種有效的HIV疫苗一直遙不可及。這項(xiàng)試驗(yàn)是對(duì)這一新型疫苗戰(zhàn)略進(jìn)行一系列評(píng)估的第一項(xiàng)，它既適用于HIV陰性個(gè)體的預(yù)防，也適用于HIV感染者的治療?！毖芯咳藛T希望能夠在2022年4月前報(bào)告HIV-CORE 0052試驗(yàn)的結(jié)果。他們還計(jì)劃在歐洲、非洲和美國(guó)開(kāi)始類似的試驗(yàn)。
而在今年2月初，吉利德科學(xué)也宣布與Gritstone Oncology公司達(dá)成合作、選擇權(quán)及許可協(xié)議，共同研發(fā)一款基于疫苗的免疫療法。吉利德和Gritstone共同研發(fā)的HIV治療性疫苗，將使用Gritstone專有的初免-增強(qiáng)(prime-boost)疫苗平臺(tái)，包括自我擴(kuò)增型mRNA(SAM)和腺病毒載體以及吉利德開(kāi)發(fā)的抗原。
吉利德科學(xué)病毒學(xué)治療領(lǐng)域高級(jí)副總裁Diana Brainard博士曾公開(kāi)表示，HIV療法在過(guò)去三十年里取得了顯著進(jìn)展，然而HIV感染者仍需終身接受治療。利用SAM和腺病毒載體，Gritstone的疫苗技術(shù)有潛力幫助人體免疫系統(tǒng)識(shí)別和消滅被HIV感染的細(xì)胞。
對(duì)此，有分析師指出，HIV疫苗的市場(chǎng)潛力很大，但是研發(fā)難度更大，此前已經(jīng)有不少醫(yī)藥巨頭和知名機(jī)構(gòu)折戟其中。
早在2013年4月，因?yàn)榻臃N該疫苗的試驗(yàn)組HIV感染率比對(duì)照組的還高，美國(guó)叫停了一項(xiàng)HVTN505艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)。
2020年全球最有希望的艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)失敗，這項(xiàng)研究被FiercePharma評(píng)選為2020年全球十大臨床試驗(yàn)失敗案例之首。該試驗(yàn)始于2016年，由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(NIH)牽頭開(kāi)展了代號(hào)為HVTN 702的大規(guī)模艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)地點(diǎn)選擇在了世界上艾滋病最為泛濫的國(guó)家之一的南非。該疫苗是由2009年在泰國(guó)完成臨床試驗(yàn)的RV144改進(jìn)而來(lái)。這個(gè)由賽諾菲和GSK開(kāi)發(fā)的HIV疫苗HVTN 702 Ⅲ期試驗(yàn)顯示，安慰劑和疫苗之間幾乎沒(méi)有區(qū)別。
今年9月初，強(qiáng)生也終止了在撒哈拉以南非洲地區(qū)開(kāi)展的IIb期Imbokodo臨床試驗(yàn) 。根據(jù)相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，隨訪第24個(gè)月時(shí)，安慰劑組1109名受試者中有63人感染了艾滋病，而疫苗接種組1079名受試者中有51人發(fā)生感染，該疫苗的效力估計(jì)僅為25.2%，置信區(qū)間低于0%。
對(duì)于疫苗進(jìn)展緩慢的原因，也有業(yè)內(nèi)觀點(diǎn)認(rèn)為，最大原因就是HIV基因組突變導(dǎo)致的病毒株高度多樣性。HIV實(shí)際上不是一種病毒，它更像是5000萬(wàn)種不同的病毒。目前世界范圍內(nèi)已經(jīng)存在許多類型病毒株，而且不斷出現(xiàn)新的類型。這可能意味著針對(duì)一種病毒亞型尖峰蛋白的抗體不會(huì)對(duì)另一種亞型有效。
在談及HIV疫苗的研發(fā)難點(diǎn)時(shí)，吉利德方面在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，吉利德科學(xué)與Gritstone合作共同研發(fā)HIV疫苗的計(jì)劃目前正在順利開(kāi)展。
“臨床治療所用的HIV疫苗的主要目的是用于激發(fā)足夠強(qiáng)度、廣度并且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的包括記憶反應(yīng)在內(nèi)的T細(xì)胞反應(yīng)，從而針對(duì)病毒序列起作用，最終目標(biāo)是在HIV感染者中(體內(nèi))誘導(dǎo)產(chǎn)生長(zhǎng)期免疫介導(dǎo)的病毒控制。目前開(kāi)展的研究項(xiàng)目中，我們意圖克服的挑戰(zhàn)包括如何通過(guò)細(xì)致的疫苗免疫原設(shè)計(jì)戰(zhàn)勝病毒多樣性和次優(yōu)免疫原性、以及如何通過(guò)多次劑量實(shí)現(xiàn)異源初次免疫/加強(qiáng)免疫的方案以及將來(lái)如何與其他藥物合并使用實(shí)現(xiàn)聯(lián)合防治(治療)方案?！奔路矫嬲f(shuō)道。
HIV疫苗研制一波三折，除了研發(fā)難度大外，臨床試驗(yàn)其實(shí)風(fēng)險(xiǎn)也很大。一旦疫苗作用失效的話，那受試者可能面臨終身感染的風(fēng)險(xiǎn)。這也是艾滋病發(fā)現(xiàn)四十年了還沒(méi)有研發(fā)出合適的疫苗的原因之一。
艾滋病防治研發(fā)新趨勢(shì)
王輝教授對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，目前，抗HIV的藥物有很多種，但是取得公認(rèn)預(yù)防的就一種，就是作為暴露前預(yù)防用于臨床的，就是替諾福韋+恩曲他濱的合劑。此外，我們需要了解的是，HIV預(yù)防的藥物，在國(guó)際上主要沿著長(zhǎng)效預(yù)防藥物的趨勢(shì)進(jìn)展，很多都在進(jìn)行臨床試驗(yàn)階段，主要的藥物以注射類針劑為主，大多可以實(shí)現(xiàn)一個(gè)月打一針，或者兩個(gè)月打一針，再或者是半年皮下埋植，而針對(duì)HIV的藥物研發(fā)以后也會(huì)越來(lái)越人性化?，F(xiàn)在的藥是每天要吃一次的。但是行業(yè)發(fā)展的方向?qū)⑹且蚤L(zhǎng)效為主。至于皮下埋植，還未進(jìn)入臨床使用。而在疫苗方面，也還沒(méi)有療效較好的HIV疫苗產(chǎn)品進(jìn)入臨床應(yīng)用。
那么，在疫苗尚未出現(xiàn)之前，如何才能以最好的方式進(jìn)行HIV管理？
張福杰教授強(qiáng)調(diào)，在疫苗尚未普及之前，將暴露前預(yù)防(PrEP)教育落實(shí)到高危人群，成為降低HIV感染新發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)及HIV防控的重要一環(huán)。
“首先，我們必須要有一個(gè)認(rèn)知，就是暴露前的預(yù)防是當(dāng)前全球公認(rèn)的HIV最重要的有效防控策略。如果感染疾病，不僅要承受軀體上的影響，而且心理的影響是長(zhǎng)久的、無(wú)法估量的；其次，暴露前預(yù)防用藥不是一個(gè)研究的概念，它是一個(gè)重要的研究策略。在發(fā)達(dá)國(guó)家，比如說(shuō)歐洲和美國(guó)已經(jīng)都把用藥物來(lái)減少危險(xiǎn)人群感染HIV當(dāng)成一個(gè)重要的防控的策略；此外，暴露前預(yù)防是重要的有效的防控策略，不僅對(duì)于這些易感人群，對(duì)于整個(gè)社會(huì)都是非常重要。”張福杰教授說(shuō)道。
目前，暴露前預(yù)防作為關(guān)鍵防控策略之一，已被納入我國(guó)HIV綜合防控體系。暴露前預(yù)防至尚未感染HIV的人暴露于但暴露前預(yù)防在我國(guó)尚處于起步階段，高風(fēng)險(xiǎn)人群對(duì)于這一新預(yù)防干預(yù)措施的認(rèn)知狀況仍不樂(lè)觀。
王輝教授指出，目前重點(diǎn)地區(qū)及重點(diǎn)人群對(duì)暴露前預(yù)防的知曉率還較低，規(guī)范應(yīng)用者較少。事實(shí)上，暴露前預(yù)防用藥預(yù)防HIV感染的有效性可達(dá)90%以上。它預(yù)防HIV感染的原理，是通過(guò)提前服用抗HIV感染藥物來(lái)限制HIV進(jìn)入之后在人體內(nèi)的復(fù)制，從而達(dá)到預(yù)防HIV感染的效果。高危人群如果能正確使用暴露前預(yù)防，可以大大降低感染風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)最有效的保護(hù)，也能在公共衛(wèi)生層面對(duì) HIV 的傳播的遏制起到積極影響。
“暴露前預(yù)防目前不管從臨床試驗(yàn)還是從真實(shí)世界來(lái)的數(shù)據(jù)方面來(lái)看，都顯示了它的安全性和有效性，這就要求我們正確引導(dǎo)高危人群來(lái)做暴露前預(yù)防。一方面，我們要進(jìn)行評(píng)估和期限的檢測(cè)，與高危人群進(jìn)行商量，再給他們開(kāi)具處方藥，并定期每三個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，觀察藥物的毒副反應(yīng)；另一方面，我們要做好檢測(cè)工作，由于不是每個(gè)人都知道自己的身體狀況，一檢查才發(fā)現(xiàn)本身就可能有其它疾病，所以檢測(cè)是非常重要的。”王輝教授強(qiáng)調(diào)，重點(diǎn)人群主要包括男男同性戀人群、單陽(yáng)家庭、靜脈吸毒人群、變性人群等。
（文章來(lái)源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道）
