在2020年登記的2602項臨床試驗中，新藥臨床試驗占到57%，仿制藥占43%。雖然新藥臨床試驗數(shù)量高于仿制藥，但在適應(yīng)證和靶點分布上存在著嚴重的同質(zhì)化現(xiàn)象。
11月19日，為落實以臨床價值為導(dǎo)向，以患者為核心的研發(fā)理念，促進抗腫瘤藥科學(xué)有序的開發(fā)，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)正式發(fā)布《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》(以下簡稱《指導(dǎo)原則》)。
“未來以臨床價值為導(dǎo)向應(yīng)該自始至終的貫徹在整個創(chuàng)新研發(fā)、審批、準入的鏈條中，且需要企業(yè)和政府共治?！倍Y來中國高級副總裁、禮來藥物發(fā)展及醫(yī)學(xué)事務(wù)中心負責人王莉向21世紀經(jīng)濟報道記者指出。
王莉指出，目前中國藥物研發(fā)存在同質(zhì)化競爭嚴重的問題。“目前中國新藥研發(fā)的特點是，me too、me follow為主的研究遠遠多過first in class或best in class類型的研究。研究靶點的選擇也非常集中，非常容易同類藥物的重復(fù)研究?！?/p>
業(yè)內(nèi)普遍認為，《指導(dǎo)原則》對抗腫瘤藥的研發(fā)提出了更高的要求，將加大藥企新藥開發(fā)的難度，打擊“偽創(chuàng)新”。此次《指導(dǎo)原則》或能夠降溫“me too”創(chuàng)新藥行業(yè)。但也有業(yè)內(nèi)人士指出，全盤否定me too價值是不合理的，而應(yīng)加強臨床前的干預(yù)。
推動關(guān)注患者需求充分探索臨床價值
今年7月2日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心公開就《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》征求意見，正式提出新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標，一度引發(fā)生物醫(yī)藥行業(yè)廣泛熱議。
與征求意見稿相比，此次《指導(dǎo)原則》主要有幾點變化。例如，《指導(dǎo)原則》中提出新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)(更有效、更安全或更便利等)的治療選擇作為更高目標，明確指出了“對照藥”是體現(xiàn)新藥臨床價值的基礎(chǔ)。在對照試驗中，根據(jù)需要，可以選擇陽性對照藥、安慰劑或最佳支持治療(Best Support Care，BSC)作為對照。
對照藥是體現(xiàn)新藥臨床價值的基礎(chǔ)，《指導(dǎo)原則》明確，當選擇非最優(yōu)的治療作為對照時，即使臨床試驗達到預(yù)設(shè)研究目標，也無法說明試驗藥物可以滿足臨床中患者的實際需要，或無法證明該藥物對患者的價值。因此CDE強調(diào)，當選擇陽性藥作為對照時，應(yīng)該關(guān)注陽性對照藥是否反映和代表了臨床實踐中目標患者的最佳治療選擇；當計劃選擇安慰劑或BSC作為對照藥時，則應(yīng)該確定該適應(yīng)癥在臨床中確無標準治療；當有BSC時，則應(yīng)優(yōu)選BSC作為對照，而非安慰劑。
同時，《指導(dǎo)原則》進一步強調(diào)了單臂實驗的適用范圍。“原則上，單臂試驗適用于治療嚴重危及生命且缺乏有效標準治療手段的難治疾病或罕見疾病，并在早期探索性研究中初步顯示突出療效的單藥治療?！?/p>
除了鼓勵在適應(yīng)證、靶點上創(chuàng)新外，CDE也鼓勵改善治療體驗和便利性等角度上的創(chuàng)新。
例如針對兒童用藥方面，增加了“鼓勵研發(fā)單位開發(fā)針對兒童的劑型，尤其是低齡兒童，需考慮其吞咽能力及口味等”；針對老年人群，增加了“考慮到老年人肝腎功能的退化，建議研發(fā)單位在對其所開發(fā)的藥物在肝功能/腎功能對 PK的影響有所掌握的前提下，進行老年人群用藥的臨床開發(fā)，確保老年人群的安全性?！?/p>
另外，《指導(dǎo)原則》也明確提出，對于晚期腫瘤患者而言，參與臨床試驗本身就是治療手段之一。對此，GCP中心研究醫(yī)生李寧教授指出，晚期腫瘤患者參加臨床試驗，被確定為治療手段，明確了腫瘤研究的治療屬性，將會促進更多的患者主動參加到臨床研究中，緩解試驗過程中醫(yī)患對立的風險，提升創(chuàng)新研發(fā)人員的行業(yè)信念，有助醫(yī)療醫(yī)保等監(jiān)管機構(gòu)領(lǐng)導(dǎo)對行業(yè)的理解，加強全社會對臨床試驗行業(yè)的了解和認同。
國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心副主任周思源此前在行業(yè)會議上表示，藥品創(chuàng)新應(yīng)關(guān)注患者需求，充分探索臨床價值，但目前創(chuàng)新研發(fā)上仍存在一些不足，一是現(xiàn)有臨床創(chuàng)新未覆蓋到全部臨床需求，藥物創(chuàng)新主要集中在少數(shù)幾個治療領(lǐng)域，對罕見病和兒童用藥研發(fā)關(guān)注度不夠；二是研發(fā)基礎(chǔ)相對薄弱，產(chǎn)品同質(zhì)化問題較為突出；三是對臨床價值的探索不夠充分，如在探索臨床性研究階段，缺乏對早期探索性臨床研究重要性認識。
解決研發(fā)同質(zhì)化問題推動真創(chuàng)新
11月10日，CDE發(fā)布《中國新藥注冊臨床試驗現(xiàn)狀年度報告(2020年)》，這是首次對中國新藥注冊臨床試驗現(xiàn)狀進行全面匯總分析的一份報告。報告明確指出，當下新藥研發(fā)存在的新藥臨床試驗同質(zhì)化問題明顯、臨床試驗獲批后的實施效率不高、兒科藥物臨床試驗占比較低、臨床試驗地域分布不均衡等問題，而這些問題的解決在《指導(dǎo)原則》中有了進一步的明確。
據(jù)CDE統(tǒng)計，在2020年登記的2602項臨床試驗中，新藥臨床試驗占到57%，仿制藥占43%。雖然新藥臨床試驗數(shù)量高于仿制藥，但在適應(yīng)證和靶點分布上存在著嚴重的同質(zhì)化現(xiàn)象。
王莉也曾向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，目前中國藥物研發(fā)存在同質(zhì)化競爭嚴重的問題?！澳壳爸袊滤幯邪l(fā)的特點是，me too、me follow為主的研究遠遠多過first in class或best in class類型的研究。研究靶點的選擇也非常集中，主要集中在國際上已經(jīng)非常熱門的數(shù)個靶點，這樣就非常容易同類藥物的重復(fù)研究。”
王莉認為，盲目“創(chuàng)新”，特別是同質(zhì)化競爭，可能導(dǎo)致很多臨床資源和研發(fā)資源的浪費，對醫(yī)藥創(chuàng)新全產(chǎn)業(yè)鏈的健康和持續(xù)發(fā)展會產(chǎn)生不利影響。
此次《指導(dǎo)原則》或能夠降溫“me too”創(chuàng)新藥行業(yè)。但也有業(yè)內(nèi)人士指出，全盤否定me too價值是不合理的，而應(yīng)加強臨床前的干預(yù)。
對于國內(nèi)藥企將有何影響？有業(yè)內(nèi)人士認為，對于以恒瑞為代表的的創(chuàng)新藥龍頭來說，既是挑戰(zhàn)更是機會?！凹纱驌袅艘黄行退幤螅F(xiàn)在又要求源頭創(chuàng)新，如果其能利用體量管道技術(shù)積累的三重優(yōu)勢重構(gòu)產(chǎn)品體系，那么競爭優(yōu)勢明顯。”對于中小型創(chuàng)新藥企而言，不能再扎堆PD-1，因為不夠成功的PD-1藥物甚至可能是負資產(chǎn)。對于CXO企業(yè)來說，將是巨大的機遇。隨著相關(guān)法規(guī)越來越嚴格，CXO企業(yè)如果能從實驗設(shè)計、批文、評價等方面進行合理指導(dǎo)，將是巨大的機會所在。
避免同質(zhì)化競爭，提升以臨床價值為導(dǎo)向的源頭創(chuàng)新比例，需要政府、企業(yè)和學(xué)界的共同努力。王莉向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，該《指導(dǎo)原則》的發(fā)布正是為了提升藥物創(chuàng)新的標準，對醫(yī)藥企業(yè)的藥物研發(fā)策略和研發(fā)能力提出了新的要求，有效制約了研發(fā)熱潮中同質(zhì)化競爭嚴重的現(xiàn)象。
日前在《21世紀經(jīng)濟報道》、21世紀新健康研究院主辦的2021年(第五屆)中國大健康產(chǎn)業(yè)峰會上，深創(chuàng)投醫(yī)療健康專業(yè)基金總經(jīng)理周伊也指出：“現(xiàn)在，黃金賽道已經(jīng)被挖掘得差不多了，研發(fā)成本、臨床費用水漲船高，專業(yè)臨床人員更是稀缺，頭部創(chuàng)新企業(yè)的格局已經(jīng)在固化，留給中小型企業(yè)的機會已經(jīng)不多。隨著CDE‘以臨床價值為導(dǎo)向’政策落地實施，缺乏價值的產(chǎn)品申請報批也將面臨被拒的風險。不過，這也會引導(dǎo)行業(yè)往高水準的方向發(fā)展，提高整個行業(yè)的專業(yè)度。當然，這也要求投資人增強專業(yè)性，也會引導(dǎo)資本往良性的方向發(fā)展。”
對于藥企而言，其做藥物研發(fā)時必須秉承以臨床需求為出發(fā)點，以為患者提供臨床價值為目的。IPO是創(chuàng)新藥企的起點而不是終點；產(chǎn)品銷售是醫(yī)藥企業(yè)應(yīng)用自己所研發(fā)藥物幫助患者的過程，而不是研發(fā)藥物的最終目的。“如果只想著和最可能出陽性結(jié)果的對照藥比較，只想著如何盡早上市賣藥，是做不出好藥的。作為藥企研發(fā)團隊，制定研發(fā)和注冊策略時應(yīng)考慮到該藥物是自己親朋好友，甚至自己患病時也希望用的，這才是以‘臨床價值為導(dǎo)向’?！蓖趵蛘f道。
（文章來源：21世紀經(jīng)濟報道）
