“今年第一個諾獎，就爆了大冷門！”
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10月3日，2022年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉。瑞典科學家斯萬特·帕博（Svante Pääbo）獲獎，以表彰他“在已滅絕古人類基因組和人類進化方面的發(fā)現(xiàn)”。不少關(guān)注者直呼“冷門”。
執(zhí)著，是付巧妹對他最大的評價。付巧妹是他曾經(jīng)的博士生，如今已是中科院古脊椎動物與古人類研究所古DNA實驗室主任，當《中國科學報》聯(lián)系上她時，她給導師寫的祝賀郵件還沒來得及發(fā)送。
2022年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主斯萬特·帕博（Svante Pääbo）
圖片來源：諾貝爾獎委員會官網(wǎng)
《中國科學報》：你認識的諾獎得主是怎樣的人？
付巧妹：他非常執(zhí)著，興趣導向非常明確。1997年起，他就一直擔任馬普進化人類學研究所所長，古基因?qū)W可以說是他從無到有開創(chuàng)的，他一直堅定進行著這項研究。
《中國科學報》：該研究為何能獲諾獎？
付巧妹：經(jīng)過近十幾年的發(fā)展，古基因?qū)W領(lǐng)域的研究產(chǎn)生了很大的輻射影響，除了基因組本身以外，還對我們現(xiàn)代人有很深的影響，比如功能性基因，以及解開其他一些人類未解之謎等。
此外，古基因?qū)W還影響了其他領(lǐng)域的研究，包括人類、動物和病原菌等，可以說是輻射到了各個領(lǐng)域。
《中國科學報》：他的哪些品質(zhì)或者習慣，對你做科研有很深的影響？
付巧妹：他的執(zhí)著讓我深受影響，尤其是發(fā)現(xiàn)重要研究時，他的第一反應(yīng)從來不是有多開心，而是思考這個結(jié)果是否可靠，要用各種方式去驗證，更多的是去證明這個發(fā)現(xiàn)是不是錯了，是不是有問題。這對我們是一個很大的警醒。
他，憑什么重塑尼安德特人的歷史
工作了一天的帕博特別疲倦，但5歲的兒子正是鬧騰的時候。孩子睡著以后，一個瘋狂的問題困住了他：如果今天所有人都帶有1%~4%尼安德特人的基因，那么，在精子和卵子產(chǎn)生、結(jié)合過程中，DNA片段隨機搭配，就可能產(chǎn)生一個奇怪的結(jié)果——有一個孩子一出生就完全是尼安德特人，而且這個孩子正好是他桀驁不馴的兒子？
帕博特別認真地計算了這件事的概率，結(jié)果這個數(shù)字是一個零和小數(shù)點后76000個零，再加上一些數(shù)字。也就是說，期待未來有一個真的尼安德特人走進實驗室為他提供血液樣本的可能，不存在！
這是帕博在自己書中描述的自己。這樣的他，簡直“可愛到犯規(guī)”。
如果有一個人的名字是與古DNA綁定在一起的，那非斯萬特·帕博莫屬。
帕博是瑞典演化遺傳學家，也是德國馬普學會演化人類學研究所所長。
從學生時期第一個偷測千年木乃伊DNA，到史上第一次繪制出尼安德特人的基因組圖譜，他用了30年把一段科研生涯推向極致。
每一個杰出的科學家都攜帶著一部科學史
20世紀80年代，一個尚未“出師”的在讀博士，面對兩條截然不同的職業(yè)道路時，會作何選擇？一個是主流的前途可期的分子生物學，一個是神秘卻難以看到未來的埃及古文物學。
帕博并未聽從多數(shù)同伴的建議選擇前者，而是選擇了13歲起就迷戀上的古老歷史，繼而走出了一條屬于自己的路——把考古帶進分子時代。
為他引路的，是當時大名鼎鼎的演化生物學家艾倫·威爾遜以及聚合酶鏈鎖反應(yīng)（PCR）的發(fā)明者、后來的諾貝爾化學獎得主凱利·穆利斯。
在帕博此后的研究生涯里，有三篇文章奠定了他在學術(shù)領(lǐng)域的地位。
1984年，帕博悄無聲息地成為了世界上第一個從死去兩千多年的木乃伊身上提取DNA的人，一年之后，他的論文《對古代埃及木乃伊DNA的分子克隆》登上《自然》封面，引發(fā)了學界轟動。重要的是，他對非正統(tǒng)思想和項目超乎尋常的熱情，讓他注定成為一個與眾不同的開創(chuàng)者。
12年之后，帕博在自己一手打造的跨學科實驗室，首次從已經(jīng)滅絕的古人類——尼安德特人身上提取到線粒體DNA并成功進行了測序，他的團隊在《細胞》雜志報告了尼安德特人的測序結(jié)果，為艾倫·威爾遜“走出非洲”的現(xiàn)代人起源理論提供了鐵證。
而到了2010年，尼安德特人的基因組草圖完成，那個有關(guān)人類起源的故事發(fā)生了戲劇性的轉(zhuǎn)折。帕博及其合作的50位科學家一起在《科學》上揭示了，今天除非洲以外的所有人都帶有尼安德特人的遺傳密碼，這種古老的人類從未消失！
酷愛在阿爾卑斯山滑雪的帕博曾經(jīng)說過，比那周圍陡峭的雪景更為壯觀的，是他們描述尼安德特人DNA序列的論文。那是生命的天書。
如果把古DNA研究領(lǐng)域比作阿爾卑斯群山，那么在后來者眼里，帕博無疑是在這個年代登頂勃朗峰的人。
對待科研，他寸步不讓
1987年，擴增特定DNA片段的聚合酶連鎖反應(yīng)（PCR）技術(shù)興起，這使得擴增古代材料中微量DNA成為可能，但這項技術(shù)對研究人員挑戰(zhàn)巨大。老舊樣本的保存條件不利，含有可獲取的DNA非常有限，甚至完全沒有，即便通過PCR也很難做到。因此，從科學的角度，系統(tǒng)建立可靠的DNA擴增流程非常重要。
但帕博很快意識到，現(xiàn)代外源DNA污染實驗是個嚴重的問題。它甚至造成了古DNA研究領(lǐng)域此后長達十幾年的低谷期。
所謂外源DNA污染，指的是任何接觸過古代標本的人、檢測儀器甚至是環(huán)境中的DNA片段都可能進入樣本，并被當成是殘存的古DNA，從而毀掉整個實驗。
1990年，來到慕尼黑大學開始獨立科研生涯的帕博做的第一件事，就是“為人類歷史研究注入新的嚴謹風貌”。
他用近乎瘋狂的偏執(zhí)，建起了世界上第一個古DNA研究的潔凈室，他為實驗制定“可靠性準則”，以及一系列工作鐵律。那些步驟要求看上去就像充滿神圣感的儀式內(nèi)容，不容絲毫褻瀆。
團隊盡力做到一絲不茍，帕博依舊夜不能寐地擔心污染問題，即便如此虔誠，他們?nèi)耘f一次又一次無功而返。
然而，就在帕博團隊煞費苦心地開發(fā)方法進行檢測和消除污染時，他發(fā)現(xiàn)，《自然》《科學》卻發(fā)表了一系列華而不實的論文，爭相尋找超級古老DNA，這在當時的技術(shù)條件下簡直是天方夜譚。團隊千辛萬苦得到的那點可憐的數(shù)萬年之久的DNA序列，在那些文章面前不值一提。
他不止一次地看到，科學的進步是一個痛苦的過程，“說服你最親密的伙伴以及全世界的大部分人好好考慮新的想法需要很長的時間”。
作為帕博的學生，堅持以事實為導向的嚴苛作風，對中科院古脊椎所古DNA實驗室主任付巧妹確立科研態(tài)度，也產(chǎn)生了重要影響。
她說：“每當?shù)玫揭粋€可能改變之前認識的結(jié)果時，我的第一反應(yīng)經(jīng)常都是‘我是不是犯了什么錯誤’，擔心樣本有污染或者分析方法有錯，接著就是不停地自我找碴和論證。所有找碴的辦法都試過了，確信無疑后，我才能高興地放松下來。”
科學發(fā)展的反復無常
20世紀90年代末，隨著帕博團隊成功提取并測序尼安德特人的線粒體DNA，“線粒體夏娃”的假說得到了證實，支持所有現(xiàn)代人都是從非洲走出的智人進化而來，而不是多地起源?？蓪嶋H上，關(guān)于人類起源模式的對峙并未減弱，因為這個證據(jù)并不完整。
線粒體DNA的局限在于，它只能通過母系遺傳，要找到現(xiàn)代人類與尼安德特人的準確關(guān)系，必須依靠核DNA。可是，在提取物中，核DNA的數(shù)量只有線粒體DNA數(shù)量的1/1000~1/100，除非擴增技術(shù)出現(xiàn)巨大進展。
在這之前，帕博團隊只能一邊努力改進提取技術(shù)，一邊祈禱實驗室成員能活得足夠長。
2000年初，“第二代測序法”誕生，它被寄希望于從根本上改變古DNA以及其他許多生物學研究。帕博于是決定在他一手創(chuàng)建的德國馬普學會演化人類學研究所，正式啟動尼安德特人基因組計劃。
可這個計劃很快便遇到了瓶頸，當時的二代測序法盡管使獲得DNA序列的效率得到提高，但仍需要基于足夠多的骨骼樣本。
如何從當年的東歐國家取得珍貴的標本，是一場科學以外的較量，但對帕博來說，他甚至不清楚對手究竟是誰。最令人失望的是，他傾盡人脈以及所有的斡旋能力，得到的骨頭根本無法支撐他完成測序工作。
那一刻，所有的努力化為烏有。除了等待下一次技術(shù)的重大革新以外，他們已經(jīng)無計可施了。但也只有帕博相信，那還不是他們的極限。
他想起了年輕時曾在瑞典接受過的軍事訓練，包括戰(zhàn)犯審訊訓練，其中一個手段就是一遍又一遍重復詢問同一個問題。他用這種近乎“殘忍”的方式，逼迫自己的團隊，提取和擴增技術(shù)無法突破，唯一的辦法就是如何減少實驗過程中的DNA損失。最終，他們找出并改進了造成DNA損失的步驟，而這是實實在在逆轉(zhuǎn)乾坤的進步。
但好景不長，讓帕博再次陷入絕望的，是他們的實驗結(jié)果受到了來自外源DNA污染的質(zhì)疑……
這不僅有來自人類本身探索未知的局限，還如帕博所揭示的，“科學研究是一項社會工作，其中位高權(quán)重的人和具有影響力的學者所主張的教條，經(jīng)常決定了科學的‘常識’”，這會阻礙更多科學家客觀地、不偏不倚地追求真理。
但與此同時，這一過程也讓人看到到，唯有包容、開放、合作的心態(tài)，才能在科學研究的危機籠罩之時，將團隊凝結(jié)成沖破陰霾的最終力量。
參考書目：斯萬特·帕博《尼安德特人》
